N'ayant plus que quelques mois à vivre, le docteur Octopus tient à se venger une dernière fois de Spider-Man. Grâce aux Sinister Six, qui l'aident à accélérer le réchauffement climatique, il lance une attaque décisive contre le héros, qui, de son côté, peut compter sur l'aide des Avengers. Spider-Man doit également affronter Morbius qui a trouvé un remède pour Curt Connors, dit le Lézard.